造血細胞移植治療淋巴瘤?
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依行政院衛生署癌症發生率統計及分析,非何傑金氏淋巴瘤在民國84年登記有案的有888例,粗發生率爲每十萬人口的4.18人佔癌症發生的第十一位,但若探討癌症的死因則非何傑金氏淋巴瘤居民國87年十大癌症死亡原因的第九位,死亡率爲每十萬人口4.50人,至於臺灣地區何傑金氏淋巴瘤的比率與非何傑金氏淋巴瘤的比率據估計約爲1比9,遠比歐美地區的1比3爲低。由於國人淋巴瘤發生的型態與歐美地區不同,據報告國人淋巴瘤發生的特點有較高比率的T細胞型態,較多的結節外淋巴瘤和較少第惡性度病理型態的淋巴瘤,因此治療成果上一般較歐美地區淋巴瘤病人爲差!理論上淋巴瘤屬於內科化學治療可以治癒的疾病,但事實上有許多國人在診斷淋巴瘤經治療後仍然無法得到很好的治療效果,究其原因除了疾病的型態特異外,治療上的劑量強度考量仍是必須思考的問題!高劑量化學治療並造血細胞移植的劑量強度已屬超致死量,其在白血病的療效已獲肯定,但在淋巴瘤治療方面的價值和實際療效如何?仍須進一步探討,本文依造血細胞移植在何傑金氏淋巴瘤和非何傑金氏淋巴瘤的治療使用情形分別介紹如下。
造血細胞移植對何傑金氏淋巴瘤病人治療的情形
何傑金氏淋巴瘤病人傳統上以MOPP、ABVD等一類的化學混合藥劑治療可以得到很好的治療效果,但仍然有部分病人會在治療後復發或治療無效,對於這一類病人(據估計約達到30%)雖然第二線化學治療甚或第三線化學治療,仍然約有20%的治療效果,但大多數病人終究無法達到良好的療效,因此造血細胞移植對這類病人而言,無疑提供了一可以治癒之機會。目前自體移植對復發型何傑金氏淋巴瘤的療效以美國Nebraska大學醫學中心的報告爲例,在一些已經歷許多化療後再復發的何傑金氏淋巴瘤病人移植,約57%的病人可以達到完全緩解,其4年的生存率可以達到45%。而加拿大溫哥華以較強的高劑量和自體移植治療則可以達到80%的完全緩解率,菲立普等在1989年報告傳統化療無效的何傑金氏淋巴瘤病人接受高劑量化學及放射治療和自體移植後,69%病人可以達到完全緩解,但仍有將近10%病人因之前所接受的胸中膈放射治療後導致間質性肺炎而死亡。因此何傑金氏淋巴瘤病人接受造血細胞移植雖然療效很好,但移植所滋生的高劑量化學放射毒性反應仍是必須慎重考慮的問題!目前公認何傑金氏淋巴瘤病人若要做造血細胞移植,則必須考慮病人的一些因素如(1)體能狀態(2)之前所曾接受的化學方劑數量,以及(3)是否有胸中膈腔疾病的存在?(4)是否有超過10公斤以上的腫塊存在?
至於移植的時機爲何?一般主張病人若爲第四期,疾病復發且有B症狀或治療後一年內疾病又復發的病人應爲優先施行的對象。由於何傑金氏淋巴瘤病人在移植後的併發症可高達10%以上,因此目前臨牀上研究的目標爲如何改善高劑量化學或放射治療的使用方式或研究其他新的治療方法,以及多次移植或對於部分高危險羣病人,可以考慮使用異體移植配合造血生長因子的使用等都是改善非何傑金氏淋巴瘤病人治療的另類思考。約翰等曾報告異體骨髓移植對復發型何傑金氏淋巴瘤病人的療效,發現病人治療後的複發率爲18%遠比自體移植病人的45%爲低,但異體移植後的無病存活率則爲47%與自體移植病人的41%不相上下,因此異體移植對這類病人的真正療效仍待進一步探討!下一實際有關造血細胞移植在何傑金氏淋巴瘤病人治療方面的進展,將包括各種不同治療方劑的應用、單株抗體的使用、多次移植的施行以及異體周邊造血細胞移植的廣泛使用等!
非何傑金氏淋巴瘤的造血細胞移植
高劑量化療並造血細胞移植在非何傑金氏淋巴瘤的治療從1970年代晚期開始應用以來,1980年代已發現病人接受治療後的療效完全決定於病人治療前的疾病狀況。1990年代後高劑量化療並造血細胞移植已在全世界各地積累了相當多的病例及經驗,且又有一些隨機分組的臨牀試驗報告出爐,目前在全世界各地有關各種不同高劑量方劑合併造血細胞移植的結果,對於復發型非何傑金氏淋巴瘤病人的5年存活率約爲41%,而3年的無病存活率則在22-40%之間,遠比以傳統化學治療的無病存活率15%和2年無病存活率小於10%爲高。至於那些對化學治療仍有效的非何傑金氏淋巴瘤病人,在移植後的3年無病存戶率則爲50-60%,因此對於非何傑金氏淋巴瘤病人,#p#副標題#e#接受高劑量治療並造血細胞移植療效的決定因素,除了病人淋巴瘤組織型態、移植時疾病的期別,以及使用的治療方劑種類外,最重要的是病人在移植前疾病治療的反應度!病人接受移植前的化療反應度不僅可以影響病人在移植後的存活率,而且更可以影響病人在移植後相關合並症所引起的死亡率之高低,如病人移植時,其疾病爲化療抗藥性,即其移植毒性反應爲17.8%,而若病人移植時,其疾病爲化療敏感性其移植後毒性反應則爲10%。至於移植所用的方式爲自體或異體移植則尚無定論。目前一些研究報告,如歐洲骨髓移植小組的報告,指出自體與異體骨髓移植對惡性非何傑金氏淋巴瘤的無病存活率雖無不同,但在一些高惡性度如淋巴芽球性淋巴瘤病人自體移植後的疾病複發率爲48%,而異體移植後的複發率則只有24%,可知異體移植對於部分化療後人持續具有骨髓侵犯之非何傑金氏淋巴瘤病人以及年齡較年輕者皆可以考慮爲選用的目標!
至於晚近所盛行的周邊造血細胞移植的角色如何?歐洲骨髓移植小組的報告指出,周邊造血細胞移植在病人疾病第一次完全緩解施行時其移植相關死亡率爲0%,而在一些化療具抗藥性的病人移植,相關死亡率爲7.4%,比自體移植病人的17.8%爲低,而複發率爲0%比自體移植的9.8%爲低,似乎指出周邊造血細胞移植不管在移植後的併發症和疾病的控制率方面皆比傳統的自體骨髓移植佳。
對於低惡性度淋巴瘤造血細胞移植的角色爲何?傳統上對於一些第三、第四期病人雖然以標準的化療可以達到完全緩解,但其緩解的中間期限卻只有1-3年,因此這類病人的治療後5年的無病存活率僅爲25%!高劑量治療並造血細胞移植在中等及高惡性度淋巴瘤病人移植治療的成果良好,是否可以適用到低惡性度淋巴瘤病人身上?以美國波士頓和英國倫敦的報告指出,低惡習更難度淋巴瘤病人移植後的相關併發死亡率爲10%,5年的無病存活率爲50-60%看來,似乎高劑量化療並造血細胞移植對這類病人的治療具有很好的遠景!由於低惡性度淋巴瘤病人在移植時骨髓的侵犯率高達47-61%,因此進行自體移植時仍應考慮到骨髓內淋巴瘤細胞去除手續施行的可能性!
結論
造血細胞移植的推行於淋巴瘤病人乃源於化療劑量強度觀念的應用,目前雖仍無確定的隨機分組報告來明確指出造血細胞移植的確切性,但一般同意中惡性度或高惡性非何傑金氏淋巴瘤病人若疾病再復發而其疾病爲化療敏感性狀態時,可以考慮予以移植,一旦病人疾病狀況爲抗藥性時通常預後不佳,此時予以安排移植亦沒有效用。至於病人若具有預後因子不佳的疾病是否可以在第一次完全緩解時即接受移植則有爭議,成年人淋巴瘤若爲高惡性度可考慮在第一次完全緩解時立即接受移植,而目前一些所謂以危險因子來調整劑量治療的策略則被全世界廣泛採用,因此一些對第一線化療反應不佳或僅達到部分緩解的病人應是考慮接受移植治療的適用對象。至於周邊造血細胞移植由於具有較迅速的骨髓復原速度,因此目前已廣泛取代自體骨髓移植,但是否周邊造血細胞移植的療效較骨髓移植好則仍有爭議!而異體周邊造血細胞移植由於涉及到捐贈者長期安全性以及移植後慢性移植體對抗宿主疾病的併發症問題,是否在移植後病人真能因移植體對抗淋巴瘤細胞作用而有較長之移植後生存期和較佳之生活品質,仍待進一步研究理清!
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