鼻咽癌治療的有效方法
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鼻咽癌是我國最常見的頭頸部的惡性腫瘤疾病,它與其他腫瘤一樣,鼻咽癌的發病機制也不十分明確,鼻咽癌的發生是一個多因素、多階段、多步驟的複雜過程,它與病毒、環境因素緊密相關,也與生物遺傳、化學、物理因素有密切關係。鼻咽癌相關基因的研究成爲鼻咽癌治療的有效方法之一。
1、Bcl-2基因家族
目前 已發現的Bcl-2基因家族成員至少有16個,按功能分爲兩類,一類是抑制細胞凋亡的:如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bfl-1、Bag-1、mcl-1等;另一類是促進細胞凋亡的:如Bcl-G、mtd、Bax、Bcl-xS、Bad、Bak、Bid、Bik、Blk、hrk等。Bcl-2基因家族成員衆多,與鼻咽癌密切相關的並且研究較多的有Bcl-2、Bax和Bcl-xL。
Bcl-2基因是迄今研究最深入的凋亡調控基因之一,Bcl-2基因位於18號染色體上,含有3個外顯子和2個內含子。Bcl-2蛋白的高表達與特異性的t(14;18)(q24;q21)染色體易位有關。許多實驗表明,Bcl-2基因主要抑制細胞凋亡和延長細胞壽命。目前認爲Bcl-2抗凋亡作用的可能機制有以下幾種:作爲細胞器的膜穩定蛋白,保護質膜不受過氧化物損傷;抑制正在發生凋亡的細胞內質網中Ca2+的釋放,改變細胞器的Ca2+以抑制凋亡;拮抗凋亡促進基因Bax,抑制和阻止細胞色素C對caspase-3的活化;調節p53蛋白、細胞週期調控蛋白等蛋白延緩細胞凋亡。Bax含有6個外顯子,編碼三種蛋白質:Bax-α、Bax-β、Bax-γ。Bcl-2和Bax序列有45%的同源性,在體內Bax可形成同源二聚體Bax/Bax,當Bcl-2高表達時,可與Bax競爭,形成Bax/Bcl-2異源二聚體。Bax主要是促進細胞凋亡。傳統認爲Bcl-2和Bax通過互相拮抗來調節細胞的凋亡,但近來的研究表明Bcl-2和Bax也可能獨立地調節凋亡。
Bcl-2、Bax基因蛋白在鼻咽癌組織中表達的陽性率分別爲68%、76%;正常鼻咽黏膜組織表達陽性率分別爲12%、16%,兩者差異具顯著性(P《0.01)。Bcl-2、Bax基因蛋白表達與鼻咽癌患者的性別、年齡、臨牀分期、淋巴結轉移以及鼻咽癌對放療的敏感性無相關性(P》0.05),但代表Bax、Bcl-2兩個基因在細胞中表達比例的Bax/Bcl-2比例與鼻咽癌對放療的敏感性相關(P》0.05),Bax/Bcl-2比例》1的鼻咽癌對放療敏感性較高。
人體組織中有兩種Bcl-x基因:Bcl-xL和Bcl-xS。研究發現Bcl-xL可以抑制細胞凋亡,而Bcl-xS則可以防止細胞過度表達Bcl-2,從而促進細胞凋亡,Bcl-xL和Bcl-xS分別通過抑制和促進細胞凋亡來調節細胞的凋亡。閔玲等通過建立裸鼠人鼻咽癌模型,接種腫瘤細胞後將Bc1-xL反義寡核苷酸(ASODN)、序列對照寡核苷酸(ODN)皮下注射進行治療,利用ASODN序列特異性地與Bc1-xL的mRNA結合而阻斷mRNA翻譯,調節由基因到蛋白質的信息傳遞,抑制蛋白質的表達。結果發現Bcl-xL ASODN治療組裸鼠鼻咽癌的生長受到明顯抑制,抑瘤率爲41.7%,其對應的Bcl-xL mRNA和蛋白水平明顯降低,與對照組相比,差異有顯著性(P《0.01)。李繼霞等採用人Bcl-xL基因的小干擾RNA(siRNA)序列,通過熒光素標記試劑盒標記siRNA;再將siRNA轉入人鼻咽癌低分化上皮細胞株CNE-2Z細胞株,以觀察siRNA抑制Bcl-xL表達的效果。發現各siRNA轉染組Bcl-xL mRNA表達水平有不同程度的下調,下調範圍在10%~70%之間,而在未轉染對照組內Bcl-xL mRNA表達水平無明顯改變;細胞生長增殖抑制率在一定範圍內具有劑量依賴性(劑量增加,抑制率增高)和時間依賴性;各濃度siRNA轉染組可不同程度誘導CNE-2Z細胞凋亡。
2、潛伏膜蛋白1(LMP-1)基因
潛伏膜蛋白1(LMP-1)基因是衆多的EB病毒基因中已證實的致癌基因,定位於細胞膜上,是一種轉化蛋白,在細胞的信號傳導及細胞骨架形成過程中具有重要作用。研究表明,LMP-1可通過活化NF-kB,下調p16促進細胞生長,抑制細胞凋亡;LMP-1還可以通過NF-kB等細胞信號傳導途徑促B淋巴細胞和上皮細胞的增殖;LMP-1同時還能抑制腫瘤細胞分化,促進腫瘤細胞的轉移和逃避宿主的免疫反應。Kim HS等的研究表明,CD99調控機體對NPC細胞的免疫反應,LMP-1可通過下調淋巴基質中CD99的表達,促進NPC在周圍淋巴結的轉移。
研究表明導入有效抑制LMP-1表達的小干擾RNA(siRNA)序列後,鼻咽癌C611細胞中LMP-1 mRNA水平下降90%以上,重複轉染可使有效干擾時間延長至96 h。LMP-1基因抑制後,EB病毒陽性的C611細胞增殖速度最多可下降至32.9%;細胞週期在G0-G1期受阻。在同樣處理下,EB病毒陰性的HNE22細胞的生長則未受到 影響 。謝瑩等發現咽拭子法檢測EB病毒(EBV)潛伏膜蛋白1(LMP-1),LMP-1基因作爲鼻咽癌的檢測指標,靈敏度爲91.7%,特異性爲95.6%,可用於鼻咽癌診斷。
3、P53基因
P53基因位於17p13.1,由10個內含子和11個外顯子組成。野生型P53(wt P53)是一種與細胞分裂週期有關的核磷酸化蛋白。wt P53的抗腫瘤機制主要有兩個方面:一是通過調節細胞週期,P53的調節功能主要體現在對G1或G2/M期校正點的監測,與轉錄激活作用密切相關。另一方面,P53可以通過啓動細胞凋亡過程發揮抑瘤作用,P53的幾個相關轉錄靶位已經分離鑑定。通過Bax/Bcl-2,Fas/Apol,IGF2Bp3等蛋白,P53可完成對細胞凋亡的調控作用。Bcl-2/Bax是一對凋亡調節基因。P53可以上調Bax的表達水平以及下調Bcl-2的表達共同完成促進細胞凋亡作用。劉宇等發現鼻咽鱗癌中P53和Bcl-2基因蛋白表達的陽性率分別爲76.56%(49/64)和89.06%(57/64),其陽性表達率與鼻咽鱗癌頸部淋巴結轉移有關,均P=0.01;而與患者的年齡、性別、臨牀分期和臨牀近期療效無關。同時發現P53蛋白表達陽性組中Bcl-2蛋白表達陽性率顯著高於陰性組,差異有顯著性(P《0.01),提示這兩種基因都參與了鼻咽鱗癌細胞凋亡的調節,並通過對鼻咽鱗癌細胞凋亡的抑制最終導致腫瘤的發生和發展。
4、nm23-H1基因
腫瘤轉移抑制基因nm23由美國國立癌症研究所的Steeg等於1988年首次發現,至今已發現nm23基因家族中至少存在8個亞型,即nm23-Hl、nm23-H2、DR-nm23、nm23-H4、nm23-H5、nm23-H6、nm23-H7、nm23-H8。它們之間具有很大的同源性,編碼的蛋白是由152個氨基酸組成的蛋白質,與二磷酸核苷激酶(NDPK)的氨基酸序列具有高度同源性而具有NDPK活性,但又具有各自不同的生物學功能,其中nm23-Hl除了具有抑制腫瘤轉移作用外,還參與正常細胞的增殖發育和分化,已經發現nm23-H1參與調節細胞的發育,如刺激轉錄、細胞的分化和增殖以及凋亡等,此外nm23-H1能夠調節細胞對刺激信號的反應,從而調節細胞信息傳遞過程,故臨牀上研究得也最多。
NPC組織中nm23-H1蛋白陽性表達率爲47.8%。NPC分期、淋巴結轉移、生存率及遠處轉移與nm23-H1蛋白低表達有密切關係:早期(Ⅰ+Ⅱ期)鼻咽癌組織中nm23-H1強陽性表達爲39.2%,晚期(Ⅲ+Ⅳ期)爲18.8%,兩組比較差異有顯著性(P《0.05)。無頸淋巴結轉移的37例NPC組織中nm23-H1的表達率爲75.7%(28/37),有頸淋巴結轉移(指侷限在頸部區域淋巴節)的78例陽性表達率爲34.6%(27/78),兩組比較差異有顯著性(P《0.01)。nm23-H1表達陽性者遠處轉移(骨、肺、肝等)率爲10.1%,表達陰性者爲28.3%,兩組比較差異有顯著性(P《0.05);研究同時表明,nm23-H1陽性的鼻咽癌患者的生存率明顯比nm23-H1陰性的患者高。
檢測nm23-H1蛋白在鼻咽癌組織中的陽性表達率爲47.4%(45/95),在早發轉移組鼻咽癌組織中的陽性率爲26.7%,低於無轉移組的60.0%的蛋白表達率,差異有顯著性(P《0.05),故認爲nm23-H1的陰性表達與鼻咽癌早發轉移有關。劉書靜等[14]發現nm23-H1在伴有腦轉移的鼻咽癌組織中表達的陽性率爲40%,低於不伴有腦轉移的鼻咽癌組織中nm23-H1蛋白71.3%的表達陽性率(P《0.05)。
5、P16基因
P16爲細胞週期蛋白依賴性激酶(Cyclin dependent kinase,CDK)的主要抑制因子,是迄今爲止所發現的人類第一個最直接抑制腫瘤發生的細胞固有成分。P16基因的失活在人類多種腫瘤中廣泛存在,包括神經膠質瘤、黑色素瘤、頭頸部腫瘤、胃癌、鼻咽癌等,主要突變形式有失活(缺失、突變)和5‘cpG島甲基化等。失活主要有兩種方式:一種是基因大片斷缺失,包括單等位基因的雜合性缺失和雙等位基因的純合性缺失;另一種是基因內突變,突變多發生在外顯子。 研究 結果顯示,P16基因第二外顯子是突變好發部位。P16是抑癌基因,能特異性地抑制細胞週期蛋白依賴性激酶4(CDK4),使Rb蛋白保持去磷酸化且結合轉錄因子E2F,進而使細胞阻滯於G1期[15],一旦P16失活,細胞G1期縮短,細胞提前進入S期,細胞生長加速,最終導致癌症的發生。研究表明P16的失活與鼻咽癌的發生和 發展 密切相關。
檢測不同鼻咽組織中的P16蛋白髮現:鼻咽癌組織P16蛋白的陽性率爲30.55%,鼻咽黏膜慢性炎症組織及鼻咽黏膜中、重度異型增生組織中P16蛋白的陽性率爲100%,前者顯著低於後者(P《0.01);在無頸部淋巴結轉移組的陽性率爲46.66%,伴有頸部淋巴結轉移組的陽性率爲19.04%,前者顯著高於後者(P《0.05),故認爲P16蛋白的缺失可能與鼻咽癌的發生、發展和轉移有關。
P16蛋白表達與NKC患者的5年生存率有明顯的相關性,生存期5年內者,其缺失率爲60.0%(36/60);生存期5年以上者,其缺失率爲20.0%(6/30),P《0.05。有、無遠處器官轉移的病例P16蛋白陰性率分別爲81.8%(9/11)和41.8%(33/79),P《0.05。而有、無顱底破壞和顱神經侵犯病例P16蛋白陰性率分別爲41.7%(10/24)和48.5%(32/66),P》0.05。23例NKC中未檢測到P16基因外顯子1(第一外顯子)的缺失,但有10例p16基因外顯子2(第二外顯子)的缺失,缺失率爲43.4%(10/23);同時檢測到2例外顯子1的異常甲基化,高甲基化率爲8.7%(2/23);總突變率爲52.1%(12/23)。可認爲在NKC的發生發展過程中,P16基因缺失起着重要的作用;P16蛋白表達與NKC患者的5年生存率和遠處轉移有一定的相關性,而與NKC的局部組織侵犯無明顯相關性。
綜上所述,作爲鼻咽癌的相關基因,Bcl-2、Bcl-xL、LMP-1基因的高表達以及Bax、Bcl-xS、p53、nm23-H1、p16基因的低表達或表達產物異常(如表達產物功能喪失)均可促進鼻咽癌的發生和發展,所以我們可以把這兩組基因分別作爲鼻咽癌的候選原癌基因和候選抑癌基因。更深入地開展鼻咽癌相關基因的研究,將鼻咽癌的相關基因研究成果運用於臨牀,不但有利於明確鼻咽癌的病因和發病機制,最重要的是基因藥物配合放療、化療綜合治療鼻咽癌,爲治癒鼻咽癌提供了可行的途徑。
以上是關於“鼻咽癌相關基因的研究成爲鼻咽癌治療的有效方法之一”的文章介紹,對於衆多癌症患者來說,進行手術切除腫瘤後,最擔心的便是轉移和復發,一旦出現轉移和復發,便會增加治療的難度,患者很有可能因此而失去生命,手術後立即使用自體免疫細胞療法,能迅速清楚散在癌細胞和微小病竈,有效預防腫瘤復發轉移,並且循序提高免疫力。
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