爲什麼會患糖尿病腎病?
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一、遺傳易感性
近來研究發現DN有家庭聚集現象,在1-DM,有關文獻報道[1]則更多。無論是在1-DM或2-DM患者,如果先證病例併發DN,他的兄弟姐妹患DM後DN的發生率要明顯增高[2,3]。即使血糖控制很差,1-DM患者僅有35%最終發展爲終末期DN[4]。雖然已經證明嚴格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明顯改善或預防DN,但亦不能完全防止DN的發生與發展[5]。因此,目前已經有線索提示DN具有遺傳易感性。
1 易感模式
目前推測DN的易感模式有3種[1]:(1)主要基因效應(major gene effect),指由於某一種主要基因多態性(或突變)與血糖控制不良之間相互作用而發生DN。(2)平均基因效應(moderate gene effects),指由於幾種基因多態性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發生DN。這幾種疾病等位基因獨立地發生作用,並且出現相加作用。至於這些等位基因的作用所產生的總體效應,則要看它們在人羣的出現頻率;如果在人羣的出現頻率相類似,則它們每個所產生的作用較平均;如果某個基因出現頻率較高,這個等位基因則產生主要基因效應,而其它幾個等位基因則產生微小基因效應。(3)多基因效應(polygeniceffects)或微小基因效應(minor gene effects),指由於許多基因多態性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發生DN,每個等位基因對DN遺傳易感性只發揮微小作用。#p#副標題#e#
2 易感基因
已經有許多作者在尋找DN的易感基因,而且亦發現了幾個可能的候選基因,但尚未得出一致的結論。
尋找DN易感基因在1-DM研究得較多,多數研究[6]均證明血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱtype-1 receptor,AT1R)的基因多態性(或突變)頻率在DN患者要顯著高於無合併DN的患者,認爲它可能發揮主要基因效應。至於血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)基因及血管緊張素轉化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)基因多態性(或突變)與DN的關係尚未得出一致的結論。在研究主要基因效應及微小基因效應方面,傳播不平衡實驗(transmission disequilibrium test,TDT)較病例對照研究具有很高的特異性。有人[7]利用TDT方法來研究AGT及ACE基因多態性(或突變)與DN的關係,發現它們與DN有關,認爲可能發揮微小基因效應。在2-DM,對一個大型的Pima印地安人家族研究發現[8],AT1R基因多態性(或突變)頻率在DN患者要顯著高於無合併DN的患者,認爲它可能發揮主要基因效應;但是在其它人羣研究沒有發現一致的結果。另外,對AGT、ACE、激肽及心房利鈉肽醛糖還原酶等基因多態性(或突變)頻率與DN的研究亦未得出一致的結論。由於2-DM併發DN患者的父母不少已不在人世,因此利用TDT進行家族研究較困難,故亦不能確定這些基因是否是發揮微小基因效應。#p#副標題#e#
二、高血糖
DN的發生、發展除了與遺傳有關外,高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均顯示嚴格控制血糖可顯著降低發生DN的危險性[5]。高血糖又是如何導致DN,這一點尚未完全闡明。但是許多研究顯示,高血糖可激活腎臟許多局部內分泌激素(或細胞因子),目前的研究發現這些物質與DN的發生發展有密切關係。當然DN的發生機制還包括血液流變學異常、紅細胞帶氧功能障礙、山梨醇旁路亢進等因素,不過這些因素或多或少與腎臟局部內分泌激素(或細胞因子)有關。
1 腎素血管緊張素系統(renin angiotensin system,RAS)
研究發現[9]DM大鼠腎組織中(angiotensin Ⅱ,ATⅡ)水平明顯增高,腎組織中AT1R表達亦明顯增加。而且臨牀及實驗研究均證明應用ACE抑制劑能有效預防DN的發生與發展。#p#副標題#e#
2 腎臟局部生長因子
研究發現多種腎臟局部生長因子均與DN的發生、發展密切相關,如胰島素樣生長因子、血小板源生長因子及轉化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)等,它們可刺激腎系膜細胞增殖、系膜外基質沉積增加。其中TGF-β1研究較多,有研究[10]顯示,DM大鼠腎組織中TGF-β1表達明顯增加,重要的是應用ACE抑制劑後又可明顯下降。因此,認爲其在DN發病中可能起着關鍵性作用。
3 內皮素(endothelin,ET)
ET具有強烈的收縮血管作用,其中以ET1作用最強。目前已知它可刺激腎系膜細胞增殖。實驗研究[11]發現,DM大鼠腎組織中ET2及其受體表達均明顯增加,而且應用ET1受體拮抗劑可防治DN。另外,體外研究顯示TGF-β1可使腎小管細胞ET1表達增加。
4 一氧化氮(nitric oxide,NO)
NO具有強烈擴張血管作用,它是在NO合成酶(NO synthase,NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成的。NOS有2種,結構型NOS及誘導型NOS(inducible NOS,iNOS)。DM大鼠早期腎組織中iNOS表達及NO含量增加,認爲可能與早期的腎血流量增加有關。在DM大鼠後期的腎組織,iNOS表達無明顯增加,結構型NOS表達及NO含量均明顯下降[12]。有人以L-精氨酸治療DM大鼠可預防DN的發生,而長期應用NOS抑制劑則可加速DM大鼠的腎小球病變,提示NO可防止DN的發生與發展。上述研究提示,NO可保護DM大鼠後期的腎小球病變。同時有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調節。
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