治療眼眶橫紋肌肉瘤有了新的突破
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手術切除爲主治療眼眶橫紋肌肉瘤
腫瘤發生於眼眶內任何部位,最多見於眼眶鼻上部,也可以以可觸及的結膜下或眼瞼結節存在,同時伴有眼瞼或球結膜水腫。腫瘤發生於眼眶內任何部位,最多見於眼眶鼻上部,也可以以可觸及的結膜下或眼瞼結節存在,同時伴有眼瞼或球結膜水腫。
眼眶橫紋肌肉瘤(orbital rhabdomyosarcoma)發生年齡較爲廣泛,自出生至成年人均可發現,但多見於10歲以下的兒童,平均年齡7至8歲,是兒童時期最常見的眶內惡性腫瘤。惡性程度高,發展快,早期即可有血行轉移,預後不良,得不到及時治療,多於一年內死亡。
根據主要細胞成分可分爲不同類型:胚胎型(embryonal),腺泡型(alveolar)和多形性(pleomorphic)。3/4眼眶內橫紋肌肉瘤屬於胚胎型,多形性一般見於成年人,最爲少見。
目前臨牀上仍採取手術切除爲主,輔以大劑量放、化療的綜合性治療方法。但此方法副反應較大,仍有較高的複發率。因此,如何採取有效的治療措施以改善預後具有極重要的意義。
反義治療眼眶橫紋肌肉瘤的優點
近二十幾年來反義治療成爲研究熱點,是指應用與目的基因mRNA互補的核酸,使之在基因複製、轉錄、剪接、mRNA轉運及翻譯等多個水平上抑制目的基因表達從而抑制疾病的發展的一種治療方法,反義核酸主要有反義RNA、反義寡脫氧核苷酸(ASODN)及核酶。反義寡核苷酸即爲人工合成的長度爲10-30個鹼基的DNA分子及其類似物,通過Watson -Crick鹼基配對,與靶基因mRNA上的特定序列雜交,從而抑制蛋白質的表達。應用反義技術封閉眼眶橫紋肌肉瘤c-FLIP蛋白表達而達到基因治療的目的,與常規方法相比,具有設計相對簡便、特異性強,靶嚮明確,對正常組織影響小等優點。
納米粒(Nanoparticles,NP),成爲研究的熱點
然而未經包裹修飾的單純ASODN片段穩定性及生物膜的通透性差,應用受到限制。因此,選擇安全有效的導入載體成爲這項基因治療技術開展的關鍵。近年來,納米粒(Nanoparticles,NP),成爲研究的熱點。其穩定性遠好於脂質體,且克服了病毒載體的生物毒性,原料來源廣泛,有較高的基因轉染率,經過納米材料包裹,可對ASODN起到保護和控釋作用。在各種可作爲傳遞ASODN的納米粒載體中,聚乳酸-聚羥乙酸(Poly D,L-lactic-co -glycolic acid,PLGA),是經過美國FDA批准應用於臨牀的高分子聚合體,是良好的基因載體。李擁軍等應用PLGA納米化後包載反義單核細胞趨化蛋白-1基因,體外轉染平滑肌細胞,成功將外源基因帶入細胞中發揮作用。Cohen等人在動物體內也成功應用PLGA納米粒將外源基因導入細胞中持續表達。
c-FLIP反義寡核苷酸納米粒治療眼眶橫紋肌肉瘤
有關研究人員在探討c-FLIP在眼眶橫紋肌肉瘤上表達基礎上,採用反義技術與納米技術相結合的方法制備出c-FLIP反義寡核苷酸納米粒,來下調c-FLIP的表達水平和減少c-FLIP抑制凋亡受體下游的凋亡信號轉導的作用,從而逆轉腫瘤表達c-FLIP逃避機體免疫監視的機制,達到抑制腫瘤生長的作用。研究分別進行了體內和體外實驗,成功製備出c-FLIP反義寡核苷酸納米粒,作用效果好,性質穩定。
體外研究結果顯示:c-FLIP在人胚胎型橫紋肌肉瘤細胞株RD及眼眶橫紋肌肉瘤手術標本中高度表達;應用c-FLIP反義寡核苷酸納米粒轉染RD後,c-FLIP表達量下降,細胞調亡增多。採用細胞接種與組織塊接種相結合的方法成功製備出人眼眶橫紋肌肉瘤動物模型,爲後期的體內實驗研究奠定了基礎。體內實驗結果顯示c-FLIP反義寡核苷酸納米粒具有明顯的腫瘤抑制作用,c-FLIP反義寡核苷酸納米粒組腫瘤體積明顯較其他兩組小,腫瘤受到明顯抑制。體外實驗的成功爲臨牀實驗在藥物劑量和注射途徑上作了有益的探索。
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